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Cell:揭示前列腺癌骨轉移通過產生TGF-β抵抗免疫療法機制
[ 來源:   發布日期:2019-12-05 16:08:59  責任編輯:  瀏覽次 ]

在一項新的研究中,來自美國德克薩斯大學MD安德森癌癥中心的研究人員報道擴散到骨骼的前列腺癌會引發骨組織破壞,進而阻礙T細胞的發育,這就會破壞免疫檢查點抑制劑的有效性,畢竟T細胞對治療的成功至關重要。這一發現揭示了為何免疫療法在很大程度上不能成功治療前列腺癌骨轉移,并指出可能逆轉這種抵抗性的組合治療。相關研究結果發表在2019年11月14日的Cell期刊上,論文標題為“Differences in Tumor Microenvironment Dictate T Helper Lineage Polarization and Response to Immune Checkpoint Therapy”。論文通訊作者為德克薩斯大學MD安德森癌癥中心生殖泌尿醫學腫瘤學教授、免疫學教授Padmanee Sharma博士。


 

他們的發現還強調了需要以不同的眼光看待轉移性癌癥。Sharma說,“我們往往認為第4期疾。╯tage 4 disease)是統一的,但并非一律如此。我們需要對不同轉移部位的免疫微環境進行更多的考慮,以便在我們開發治療方法時考慮到這些微環境中的不同免疫反應!

 

研究指向抗TGF-β和抗CTLA-4的組合使用

Sharma及其研究團隊發現由腫瘤引起的骨骼破壞導致大量產生轉化生長因子-β(TGF-β),這種蛋白可導致輔助性T細胞(Th細胞)極化為Th17 CD4細胞,而不是觸發抗腫瘤免疫反應所需的Th1 CD4效應細胞。


 

抗TGF-β治療與CTLA-4檢查點抑制劑聯合作用于T細胞可抑制小鼠模型中的骨轉移瘤生長。Sharma說:“我們正在努力開發抗CTLA-4和抗TGF-β聯合治療轉移性前列腺癌的臨床試驗!


 

大多數男性前列腺癌患者的癌癥進展為轉移性去勢抵抗性疾病,這種轉移性疾病幾乎都是致命的;加械4期前列腺癌的男性患者中約70%~80%會發生骨轉移。盡管Sharma及其同事們的近期研究已表明,抗CTLA-4免疫檢查點抑制劑(ipilimumab, 易普利姆瑪)和抗PD-1免疫檢查點抑制劑(nivolumab, 納武單抗)的組合治療可幫助某些患有4期前列腺癌的男性患者,但是它在阻止骨轉移方面基本失敗。

 

為了理解這個問題,Sharma團隊首先研究了患者治療前后的骨髓,以獲取有關治療抵抗性的線索。他們進一步研究了在轉移性前列腺癌小鼠模型中的觀察結果,并測試了組合治療。


Th1 CD4 T細胞的缺乏

當起作用時,免疫檢查點阻斷會導致Th1 CD4效應細胞增殖,而這接著導致殺傷性CD8 T細胞的活化和長期記憶細胞的產生。
 

Sharma團隊在使用易普利姆瑪治療的患者的軟組織中發現了大量Th1效應細胞,但這些至為重要的細胞在骨骼中基本上不存在,相反,在那里,他們發現了大量Th17細胞。


 

Sharma指出:“重要的是骨骼中沒有Th1細胞!奔毎蜃訉⑤o助性T細胞極化為不同類型,在骨骼微環境中它們會產生大量Th17細胞。Th17細胞的功能尚不清楚。


 

Sharma團隊構建出兩種轉移性疾病小鼠模型---一種代表骨轉移,另一種代表原發性前列腺癌或軟組織轉移的皮下模型。與在人類患者中一樣,使用易普利姆瑪和納武單抗聯合治療可縮小腫瘤并延長患有軟組織轉移的小鼠的存活期,但對原發性前列腺和骨轉移瘤小鼠模型的存活率影響很小。
 

治療使得軟組織和骨骼中的腫瘤浸潤性CD4和CD8 T細胞發生增殖,但未能抑制骨轉移瘤的生長。 對這些T細胞進行質譜流式細胞技術(Mass cytometry)分析揭示了其中的原因。骨轉移瘤中存在的CD4 T細胞僅屬于Th17和調節性T細胞(Treg細胞)譜系,但是骨轉移瘤中不存在Th1效應細胞。Treg細胞抑制免疫反應。

 

在皮下模型中,在治療前檢測到Th1效應細胞,然后在治療后顯著增加,而Th17細胞和Treg細胞在下降。


TGF-β保護骨轉移瘤

骨髓中Th1細胞的缺乏表明骨微環境中的細胞因子譜不同。Sharma團隊分析了小鼠的荷瘤股骨和無腫瘤股骨中13種細胞因子的水平。他們發現TGF-β的顯著升高可以抑制Th1細胞譜系并促進Th17細胞和Treg細胞的產生。Th17細胞還需要IL-6的存在,正如預期的那樣,IL-6在骨髓中的含量很高。


 

骨轉移觸發了異常的骨骼重塑,并且骨成分被稱為TGF-β的主要儲存庫。Sharma團隊猜測骨基質重塑導致前列腺骨轉移中的較高TGF-β水平。他們的實驗證實,被腫瘤激活的破骨細胞在侵蝕骨骼表面的同時釋放出過量的TGF-β。

 

為了在人體中測試這種猜測,他們比較了健康供者和有或沒有骨轉移的前列腺癌患者的骨髓中的TGF-β水平。健康對照者和沒有骨轉移的患者之間的TGF-β水平沒有差異,而發生骨轉移的患者的骨骼中TGF-β異常高。

 
阻斷TGF-β可恢復Th1細胞并增強免疫療法 

易普利姆瑪和納武單抗的組合治療未能阻止發生骨轉移的小鼠腫瘤生長,但是往這種組合治療中添加抗TGF-β可以阻止腫瘤生長。

 

抗TGF-β和易普利姆瑪的組合治療也抑制了骨轉移瘤生長。在骨微環境中,這種組合還增加了Th1細胞的頻率,并降低了Treg細胞。


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