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Angew Chem:我國科學家開發D型肽抑制免疫檢查點用于癌癥免疫治療
[ 來源:轉載自網絡   發布日期:2020-07-30 08:32:20  責任編輯:  瀏覽次 ]

  我們的免疫系統應該能夠識別并殺死腫瘤細胞。然而,許多腫瘤欺騙了免疫系統。例如,它們誘導所謂的T細胞免疫檢查點來關閉免疫反應。在Angewandte Chemie雜志上,科學家們介紹了一種新的免疫腫瘤治療方法。他們的方法是基于穩定的"鏡像"肽對免疫檢查點的特異性封鎖。


  T淋巴細胞表面有各種各樣的免疫檢查點,一些激活免疫系統,另一些在"檢查"細胞表面"發現"合適的配體時抑制免疫反應。程序性細胞死亡蛋白1 (programmed cell death protein 1, PD-1)就是這樣一個免疫檢查點。如果PD-L1配體與PD-1結合,可以抑制免疫反應,防止機體產生對健康細胞的攻擊。不幸的是,許多腫瘤用大量的PD-L1來"偽裝"并保護自己。阻斷PD-1和PD-L1的相互作用可以使腫瘤周圍微環境中的腫瘤免疫正;。然而,以往的治療方法只取得了有限的成功,腫瘤往往產生耐藥性。


  一種新發現的免疫檢查點TIGIT可以提供另一種靶點。TIGIT對一種名為PVR的配體產生免疫抑制信號。一組來自鄭州大學、清華大學、中山大學的研究人員在Yanfeng Gao和Lei Liu的領導下使用來自癌癥基因組圖譜和基因表達綜合數據集的RNA表達譜發現在許多腫瘤中TIGIT比PD-1更為常見,包括那些抵抗抗PD-1療法的腫瘤。


  研究人員希望使用肽作為他們的新藥,因為這些分子具有與抗體相同的親和力和特異性,可以更深入地滲透到組織中。它們引起的免疫副作用顯著減少,而且更容易生產。它們的缺點是在體內被蛋白酶迅速分解;谶@個原因,研究人員決定使用對蛋白酶穩定的"鏡像"肽。氨基酸可以以天然的L構型存在,也可以以其鏡像合成的D構型存在。由D氨基酸組成的D肽比L肽壽命長得多。


  為了找到合適的肽,研究人員使用了噬菌體鏡像顯示技術。在這種方法中,大量不同生物技術生產的多肽被呈現在噬菌體(攻擊細菌的病毒)的表面。那些與目標分子結合的細菌被選中并在細菌中繁殖。然后它們會經歷進一步的選擇周期,直到只剩下結合力非常強的肽。最初,L肽在噬菌體鏡像展示中呈現。然而,那些被選中的分子與目標分子的鏡像結合。作為最后一步,他們制作出了結合最強的D型肽,完美地匹配了TIGIT/PVR蛋白的關鍵結合界面。


  本技術開發的D-肽D-TBP-3能有效阻斷TIGIT與PVR的相互作用,對蛋白酶穩定,能抑制抗PD-1耐藥腫瘤模型的生長和轉移。


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