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Nat Med: TP53基因突變影響血液癌嚴重程度
[ 來源:轉載自網絡   發布日期:2020-08-06 10:14:48  責任編輯:  瀏覽次 ]

  TP53被認為是“基因組的守護者”,同時也是癌癥中最常見的突變基因。 TP53的正常功能是檢測DNA損傷并防止細胞將這種損傷傳遞給子細胞。當TP53發生突變時,由該基因產生的p53蛋白將不再具有這種保護功能,結果可能導致癌癥的發生。在許多癌癥類型中,TP53突變均與較差的預后相關,例如疾病復發和生存期較短。


  與我們所有的基因一樣,TP53在我們的細胞中重復存在。我們從母親那里得到一份,我們從父親那里得到另一份。到目前為止,尚不清楚TP53的一個或兩個拷貝是否需要突變以影響癌癥結果。 最近,Memorial Sloan Kettering研究人員領導的一項針對骨髓增生異常綜合征(MDS)的血液癌癥的新研究明確回答了這一問題。


  MSK流行病學和生物統計學部門的成員,這項研究的首席科學家分子遺傳學家Elli Papaemmanuil說:“我們的研究是第一個評估TP53拷貝一到兩個功能失調對癌癥結果影響的研究。從我們的結果來看,很明顯,需要同時喪失兩個拷貝的功能,才能看到基因組不穩定以及MDS的高風險臨床表型!毕嚓P結果發表在最近的《Nature Medicine》雜志上。該研究分析了來自全球各地醫院的4444名MDS患者的遺傳和臨床數據。來自12個國家/地區的25個中心的研究人員參與了這項研究。


  斯坦福大學MDS中心主任,國家綜合癌癥中心主任Peter Greenberg說:“目前,現有的MDS指南在評估一個人的預后或確定對該疾病的適當治療時并未考慮TP53等基因組數據和其他獲得性突變!笔褂眯碌挠嬎惴椒,研究人員發現大約三分之一的MDS患者只有TP53的一個突變拷貝。這些患者的預后與未發生TP53突變的患者相似,對治療反應良好,疾病進展率較低,生存率更高。另一方面,三分之二的TP53突變拷貝的患者的結局要差得多,包括抗藥性疾病,疾病快速發展和較低的總生存期。實際上,研究人員發現,TP53突變狀態(該基因的零個,一個或兩個突變拷貝)是預測結果時最重要的變量。


  Papaemmanuil博士說:“我們的發現對MDS患者具有直接的臨床意義!闭雇磥,所有MDS患者應在診斷時評估其TP53的狀態!敝劣跒槭裁匆獙P53產生兩次“打擊”才能看到對癌癥結果的影響,該研究的第一作者,帕帕曼紐伊實驗室的博士后科學家Elsa Bernard推測,一份正常的拷貝足以提供足夠的保護,以抵抗DNA損傷。這就解釋了為什么只有一個突變拷貝與兩個正?截惒痪哂谢蚪M不穩定性或更差的存活率無關。


  給定癌癥中TP53突變的頻率,這些結果也為檢驗一個突變與兩個突變對其他癌癥的影響提供了依據。他們還揭示了針對這些分子差異而專門設計的臨床試驗的需求。


  Papaemmanuil博士說:“隨著癌癥診斷時分子輪廓分析技術的日益普及,我們需要進行大量的循證研究,以告知如何將這些分子發現轉化為最佳治療策略!




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